La Resistenza ai Farmaci - informazione per il veterinario

Cosa è la resistenza ai farmaci 
 
La somministrazione di alcuni farmaci, anche in dosi normali, porta alla neurotossicità nei cani dando una resistenza ai farmaci genetica. Infatti, quando il gene MDR1 (multidrug resistance) è mutato, la  corrispondente proteina (MDR1-PGP), la cui funzione è quella di espellere molecole tossiche di fuori del sistema nervoso centrale, è inattiva e  non può svolgere la sua funzione di neuroprotettivo.       
 
 
 
Per maggiori informazioni sul ruolo del gene MDR1 nei cani
 
La mutazione del gene MDR1 associata alla resistenza ai farmaci è stata scoperta nel 2001 dal team di Katrina Mealey presso l'Università di Washington 1.
La mutazione del gene MDR1 corrisponde ad una soppressione di 4 nucleotidi nell'esone 4 (c.295_298del) 2.
Il gene MDR1 codifica una glicoproteina P presente in particolare nelle cellule endoteliali dei capillari del cervello coinvolte nella barriera sangue-cervello (emato-encefalica).
 
Questo P-glicoproteina è un traspotatore transmembrana che spinge molecole tossiche dal tessuto nervoso fino al flusso sanguigno. La mutazione del gene MDR1 genera un codone di stop: la P-glicoproteina viene troncata, non è funzionale e non è più in grado di arginare le molecole tossiche fuori del cervello. L'accumulo di molecole tossiche nel cervello porta alla tossicità neurologica.
1 Mealey KL, Bentjen SA, Gay JM, Cantor GH (2001) Ivermectin sensitivity in collies is associated with a deletion mutation of the mdr1 gene. Pharmacogenetics. 2001 Nov;11(8):727-33.
2Mealey KL, Meurs K  (2008) Breed distribution of the ABCB1-1Delta (multidrug sensitivity) polymorphism among dogs undergoing ABCB1 genotyping. J Am Vet Med Assoc. 2008 Sep 15;233(6):921-4
 
 
Quali sono le razze maggiormente coinvolte?
 
Principali razze a rischio*: (dati sulla popolazione francese)

RazzeA Rischio ModeratoA Rischio Forte
Colley45%40%
Pastore Australiano43%11%
Shetland37%10%
Pastore Bianco Svizzero25%1%
Bobtail7%N.C.
Border Collie3%0,1%

 

Attenzione: I cani che derivano da incroci con le razze sopra citate possono  essere a rischio diresistenza  ai farmaci
 
Altre razze a rischio: Pastore Tedesco
 
 
Le principali molecole a rischio:
 
Le molecole da evitare:
Ivermectina, Emodepside, loperamide, Moxidectin, Doramectina, abamectina
 
Le molecole da utilizzare con massima cura / monitoraggio / dose:
 
 
 
Ulteriori informazioni su molecole e farmaci rischiosi sul documento da scaricare (in francese) , per gentile concessione del Dr. Christopher Hugnet estratto della conferenza GEMI / fragranza / GEO aprile 2016. 
Per maggiori informazioni: Veterinary Clinical Pharmacology Laboratory (VCPL) - Washington State University http://vcpl.vetmed.wsu.edu/problem-drugs
 
I segni clinici
 
Dopo la somministrazione di un farmaco a rischio, a seconda della dose, un cane sensibile ha una sindrome neuro depressiva con i seguenti segni clinici: atassia, prostrazione, paresi, ipersalivazione, midriasi, amaurosi, tremori, convulsioni che possono portare al coma o a morte da depressione respiratoria.
 
Il rischio di intossicazione
 
Stato genetico Attività della proteina MDR1-PGPRischio di intossicazione MDR1
Omozigote normaleMDR1 100% attivoNessuno
Eterozigote MDR1 50% attivo Cane sensibile rischio moderato
Omozigote mutato MDR1 0% attivo Cane sensibile rischio forte
 
La gravità di avvelenamento dipende dalla molecola, la dose, la razza e l'età del cane Si consiglia vivamente di prendere il maggior numero di precauzioni con i cani eterozigoti e  con i cani omozigoti mutati. 
 
Perché depistare la resistenza ai farmaci MDR1 ?
 
lo screening per la resistenza ai farmaci è ottenibile utilizzando un test MDR1 per tutte le razze interessate. 
 
Uno screening preventivo
 
L’informazione corretta consente di attivarsi con un trattamento alternativo, senza pericolo per la salute dell'animale.
Indicare il record di salute dello stato genetico dell'animale rispetto alla resistenza ai farmaci
Informare i clienti circa i rischi del  loro cane e cosa fare in caso di avvelenamento, in particolare per i cani che lavorano in un ambiente in cui queste molecole sono usati di frequente (letame di cavallo, siringhe) 
 
Confermare la diagnosi 
 
Un cane ha sintomi di avvelenamento neurologica,
confermare la diagnosi con un test MDR1 e riferire il caso al sistema di farmacovigilanza veterinaria.
 
Consiglio per la riproduzione
 
Consigliare agli allevatori lo screening sui  riproduttori per avere accoppiamenti consapevoli  ed evitare di avere cuccioli mutanti omozigoti.
Per evitare di degradare la diversità genetica all'interno delle razze, cani eterozigoti non dovrebbero essere esclusi da allevamento
 
Un test facile da realizzare
 
1/ Utilizzando DNA Kit ANTAGENE  (spedito gratuitamente)–
Fare un tampone buccale o raccogliere un campione di sangue in una provetta con EDTA (2 ml) – autentificare il prelievo
2/ Inviare ad ANTAGENE  - Il campione, il certificato di prelievo  compilato e firmato - il  certificato di pagamento .Il prezzo del test MDR1 è di 75 €
A seguito della ricezione del campione, si riceverà il certificato con il  risultato per e-mail tra i 3 e gli 8 giorni